Lancet Neroul年度盘点：2019年神经病学总结之痴呆

来源：医脉通神经科       点击量：5580      时间：2020-03-26

痴呆症的研究又结束了一年，痴呆症和其他相关阿尔兹海默病的治疗方法却没有得到优化。尽管这令人十分沮丧，但我们仍要以前所未有的势头开始新的一年。科学研究的手段正在迅速扩增，涉及基础和临床研究。研究人员认为在未来十年，阿尔兹海默病的研究重点是载脂蛋白E（APOE）基因、神经退行性变、炎症和脑血管系统疾病。下面本文将讲述2019年仅有的可行的预防痴呆的研究。

有效编辑APOE基因对AD具有深刻意义

许多慢性多因素疾病的遗传学很复杂。在阿尔兹海默病和其他相关的痴呆症中，围绕APOE基因的遗传研究处于中心地位。众所周知，APOE基因的ε4等位基因是晚发散发性阿尔兹海默病常见强有力的危险因素，约25%的人口有一个或多个APOEε4等位基因。2019年发表的研究带来了新的见解，并强调了APOE的重要性。

在一个病例报告中，一名患有早老性阿尔兹海默病的妇女，她的人早老素1（PSEN1）发生突变，结果她存活了几十年却没有发展成痴呆症。为什么会这样呢？科学家发现，这名妇女是APOE基因上罕见突变的纯合子，由于在新西兰的城市——Christchurch被首次描述，因此这种突变被命名为“Christchurch突变“。在常染色体显性遗传的PSEN1基因突变患者中，临床通常在40~50岁发病。然而，这名妇女直到70岁以上才出现轻度认知障碍（痴呆的最初症状）。有趣的是，她脑中有大量淀粉样蛋白沉积，但tau或神经变性不明显。在同一项研究中，科学家发现Christchurch突变降低了APOE结合硫酸肝素蛋白多糖的能力，这可能提示这是未来预防和治疗的目标。因为淀粉样蛋白累积数年甚至数十年症状才会出现，并且存在于大约1/3认知正常的老年人中，这一发现打破了由淀粉样物质积累导致的神经变性和痴呆在早发疾病的级联关系，如果这种级联反应在晚发性疾病中也能被打破，它将具有广泛的意义。

小胶质细胞是AD神经变性过程的关键

晚发性疾病退行性变、认知功能障碍的病因和机制与早发性疾病之间有重要区别。在晚发散发性疾病中，切断与神经退行性变和痴呆的联系可能更为复杂。在晚发性阿尔兹海默病和相关痴呆症中，全基因组关联研究(GWAS)已经将大脑免疫系统、APOE基因和脂质代谢纳入到研究当中。一项研究强调了免疫系统在神经退化中的关键作用。研究人员使用了tau蛋白病变小鼠作为模型来研究APOE基因、小胶质细胞和神经退行性变之间的交集。

该小组的一项既往研究表明，tau蛋白病变模型中的神经变性取决于APOE基因是否存在，在拥有APOEε4等位基因的患者中，神经病变尤为严重。此次新研究表明，APOE主要通过小胶质细胞的调节来促进神经退行性变。在没有小胶质细胞的情况下，小鼠未出现神经退行性变。关于蛋白质病的神经毒性作用已经研究了几十年，但收效甚微。现在看来，小胶质细胞可能与蛋白质病变一样重要。

TREM2变异会增加AD风险

TREM2基因上的触发受体编码了小胶质细胞的细胞表面受体。TREM2在小胶质细胞功能中起着至关重要的作用，而TREM2的罕见变异会大大增加晚发散发性阿尔兹海默病的风险。

sTREM2水平升高可预防AD

可溶性髓系细胞触发受体-2（sTREM2）存在于脑脊液中，虽然不是阿尔兹海默病的特异性基因，但sTREM2浓度的升高与阿尔兹海默病患者脊髓液中磷酸化的tau（非淀粉样蛋白）有关，也与GWAS研究中与MS4A4A基因的变异有关，该变异坏死在GWAS研究中与阿尔兹海默病的常见变异。现已证实MS4A4A和TREM2共同定位在质膜上的脂筏上，而MS4A4A的过度表达增加了sTREM的表达。这些数据表明MS4A基因与TREM2基因之间存在机制联系，TREM2不仅涉及了阿尔兹海默病罕见的等位基因变异，而且还可能提示将免疫修饰作为预防和治疗痴呆的一种手段。

痴呆症蛋白病变另一机制：血管炎症

研究人员今年还发现，血管炎症在认知障碍和痴呆中可能发挥了作用。研究人员发现高盐饮食的小鼠会出现认知障碍，研究人员还发现这种高盐饮食会诱导小肠释放白细胞介素-17，进而阻碍脑血管产生一氧化氮，而一氧化氮是血管壁对代谢需求做出反应所必需的物质。虽然缺氧的作用尚不清楚，但这些小鼠中一氧化氮缺乏与微管tau蛋白功能障碍和不稳定有关。通过对这一缺陷的逆转，tau蛋白功能障碍和认知障碍均得到解决。这些数据为血管疾病和痴呆症相关的蛋白病变提供了另一种机制。

控制血压降低可能有利于认知功能

考虑到血管性因素对痴呆的影响，必须要提到 SPRINT MIND研究，该研究评估了强化控制血压对痴呆风险的影响。由于将血压控制在120mmHg以下，与5年后心血管疾病及全因死亡率的降低相关，但是该试验被提前终止。对认知终点的分析表明，血压低于120mmHg可降低轻度认知障碍和痴呆症的风险。然而这项研究没有达到痴呆的主要终点，由于痴呆症患者数量很少，这项研究可能动力不足。尽管这些数据高度提示加强老年人的血压控制有利于认知功能，但考虑到高血压的流行，这一发现可能会对痴呆症的发病率产生深远的影响。

预防痴呆症最有效的手段：血管干预

坚持体育锻炼，健康饮食和控制血压等血管健康干预措施是预防痴呆症最有效的手段。多项研究将脑血管健康与认知直接或间接联系在一起。为了给遗传风险高的人带来希望，下面将强调来源于英国生物资料库的一项研究。在这项大型队列研究中，作者发现不良的生活方式（例如饮食不健康、运动少）和多基因风险评分高都是痴呆的重要危险因素。不过，良好的生活方式降低了遗传风险高的参与者罹患痴呆症的可能性。

2019年即将结束，应该以令人振奋的科学势头进入新的十年，承诺致力于医学研究，以消除痴呆症，为朋友、家人、患者的推广健康的生活方式。

医脉通编译自：JulieSchneider.Research momentum brings hope for dementia in 2019. Published :Jan,2020. DOI: https: //doi.org/ 10.1016/S 1474-4422.