联合使用胆碱酯酶抑制剂和美金刚治疗中重度阿尔茨海默氏病

来源：信息员       点击量：7494      时间：2016-06-29

欧洲神经科学协会联盟及欧洲神经病学学会指南：联合使用胆碱酯酶抑制剂和美金刚治疗中重度阿尔茨海默氏病

 

R. Schmidta, E. Hofera,b, F. H. Bouwmanc, K. Buergerd, C. Cordonniere, T. Fladbyf, D. Galimbertig,J. Georgesh, M. T. Henekai, J. Hortj,k, J. Lacz_oj,k, J. L Molinuevol, J. T. O’Brienm, D. Religan,o, P. Scheltensc,J. M. Schottp and S. Sorbiq

 

a神经内科学，格拉茨，格拉茨医科大学; b医学信息研究所，统计数据和文档，医疗格拉茨，奥地利格拉茨大学;c 阿尔兹海默中心，阿姆斯特丹自由大学（VU）医学中心，荷兰阿姆斯特丹; d 脑卒中和老年痴呆研究（ISD）机构，KLINIKUM，德国慕尼黑; e 神经内科，法国里尔北大学，UDSL，CHU里尔，里尔，法国; f 神经内科，阿克斯胡斯大学医院，Ahus，挪威;g 神经内科，病理生理学和器官移植教研室，米兰大学，IRCCS Ospedale，米兰，意大利; h 欧洲阿尔兹海默中心，卢森堡城，卢森堡; I神经内科诊所及医院，临床神经科学部，德国神经退行性疾病中心（DZNE），波恩，德国;j第二医学院神经内科，布拉格查尔斯大学和Motol大学医院，布拉格5; k 国际临床研究中心，圣安妮大学医院，布尔诺，捷克共和国; l 阿尔兹海默病和其他认知障碍研究部，神经内科，IDIBAPS，西班牙巴塞罗那; m 精神病学系，剑桥大学E4级生物医学校区，英国; n 卡罗林斯卡学院阿尔茨海默病研究中心，瑞典卡罗林斯卡大学医院，斯德哥尔摩，瑞典;o 莫萨科夫斯基医学研究中心，波兰科学院，华沙，波兰; p 老年痴呆研究中心，研究所神经内科，UCL皇后广场，英国伦敦; q神经科学和心理学系，药物研究和儿童健康，佛罗伦萨大学，佛罗伦萨，意大利。

关键词：阿尔茨海默氏病，胆碱酯酶抑制剂，老年痴呆症，EFNS/ ENS指南，建议评估分级，发展和评估，美金刚，meta分析，治疗

收稿日期2015年1月12日；修回日期2015年2月6日

欧洲神经内科杂志2015，0：1-10

数字索引:10.1111/ene.12707

 

背景和目的：先前的研究已经表明联合应用胆碱酯酶抑制剂（CHEI）和美金刚治疗阿尔茨海默氏病（AD）的临床疗效优于CHEI的单独应用。我们的目的是针对是否应采用CHEI和美金刚联合治疗而不是CHEI单独治疗中重度AD来提高全球临床印象（GCI），及改善患者的认知，行为和日常生活（ADL）的活动，来提出用药指南。

 

方法：系统回顾和基于ALOIS文献检索的meta分析随机对照试验，建立循证医学的科伦克痴呆组与认知改进组，根据发展和评估系统的建议评估分级（GRADE）制定评估指南。

 

结果：从包括1549名中重度AD患者的四个试验数据汇总得，与CHEI单一使用相比，两药的联合应用显著提高GCI [标准化均差（SMD）0.20; 95％置信区间（CI）0.31; 0.09]，改善认知功能（SMD 0.27，95％CI 0.37;0.17）并改善行为（SMD 0.19; 95%CI 0.31;0.07）。确凿的证据显示是对行为的影响最高，对认知功能和GCI的影响程度居中，对ADL的影响最低。在第二轮的研究之后，小组成员的观点达成共识。我们所期望的CHEI和美金刚联合应用的效果被认为高于不期望的效果。但由于二者联合使用对认知，GCI和ADL的效果缺乏有力的证据，使得这一联合疗法在广大推荐指南中并未被推广。

 

结论：我们建议中度至重度AD患者使用CHEI加美金刚的联合应用代替CHEI的单独使用。这项建议还未被广泛认可。

 

介绍

胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）和美金刚（一种非竞争性NMDA拮抗剂，其被报告能使功能失调的谷氨酸能神经传递正常化）[1]，已证实可用于阿尔茨海默氏症（AD）的对症治疗 [2,3]。在推荐的剂量下，用多奈哌齐，加兰他敏或卡巴拉汀为患有轻、中或重度的老年痴呆症患者治疗6个月，结果显示可改善认知功能，平均2.7分的70-点ADAS-齿轮的规模，也对GCI、ADL及患者行为的改善有益 [2]。搜集美金刚6个月的治疗数据表明其对2.97分的100点严重损害组有显著改善，并对GCI、ADL和患者行为的改善有积极影响[3]。在欧洲，ChEIs被批准用于轻度至中度AD，美金刚用于中度至重度的AD[4]。由于CHEI和美金刚可能有不同的和互补的作用模式，因此这两种药物联合可对AD患者提供加和效应[1]。联合CHEI及美金刚的临床疗效已经被AD患者的治疗效果证实[5]，最初的研究中，美金刚实际上被设计为CHEI 的增强剂[6]。先前研究的评估结果包括认知功能[6-13]，行为骚乱[6,7,11-14]，ADL [6-10,12,15]和养老院安置[10]。这三种研究是开放示踪研究[6,10,11]，八个随机双盲临床试验报告的研究数据[6,7,9,12-15]的其中三个[7,14,15]提供事后分析原MEM-MD-02的研究[6]。几乎所有的中度AD病例[9]的研究中都显示联合治疗放缓AD的认知功能衰退优于CHEI的单一治疗。尽管如此，联合治疗被报道的好处是适度的，英国国立卫生与护理卓越（NICE）没有考虑足够的证据来建议使用双疗法治疗AD[16]。在加拿大的共识会议诊断和治疗痴呆2012 [17]也指出，没有足够的证据来推荐支持或反对ChEI和美金刚的组合治疗AD。然而，只有一个系统审查的联合治疗来治疗AD [18]。本次审查的数据在6个月显示一个小的好处，但作者没有发现任何证据支持 在长时期的观测的影响 [18]。一大型对照临床试验1年随访后[12]发表。重要的是，在这点上针对不同的临床结果有无临床建议在AD采用联合治疗基于质量系统评估的证据。这导致欧洲联盟神经科学协会（EFNS）科学委员会的痴呆和认知神经学和欧洲神经学学会（ENS）小组的认知神经内科合并设置的欧洲神经学会制定的指导方针为ChEI与美金刚联合使用治疗AD。

 

方法

指南制定遵循建议评估分级，开发和评估（GRADE）工作组[19]与行对神经系统的准备2012年的建议通过EFNS科学工作队的管理指引[20]。 GRADE方法是基于证据的质量顺序评估，接着通过优点和缺点之间的平衡评估，最后对判决可取度[21]。

 

临床结果

正如任何有效的开展调查研究，对GRADE指导发展专注于精心设计临床问题。每一个临床问题包括四个由缩写“PICO'已知的部件：患者;干预;比较;和感兴趣的结果（S），有益和有害的方面[21]。我们的PICO问题是，是否CHEI加美金刚的组合，而不是单独CHEI应用在一般的和特殊的中度至重度AD患者，以改善（ⅰ）的全球临床效果（GCI），（ⅱ）认知功能，（ⅲ）行为和（ⅳ）ADL。在同档次的GRADE建议，当几个结果是可能为每个临床质疑方法要求专家组成员每个重要结果作出的明确判断提出建议[21]。每个小组成员被要求做出明确的判断在使用9分[21]与写作得分在关键的范围7-9识别结果重要决策。 评价在4和6之间的特点很重要，但不是关键成果和那些在1和3之间的范围内的是有限的重要成果。评级的不同结果的重要性发生在系统的统计结果评估之前。总体而言，所有的结果被认为是至关重要的平均分级，ADL为7.9，行为为7.6，认知功能为7.3，GCI为6.3。严重不良事件的重要性还被评分并获得了平均分6.5分。

 

检索策略

试验是从搜索ALOIS识别[22]，科克伦痴呆专门记录组和认知改进组，使用搜索词’阿尔茨海默病’，’多奈哌齐’，’E2020’，’安理申’，’加兰他敏’，’雪花胺’，’加兰他敏’，'卡巴拉汀'，'艾斯'，'ENA 713'和'ENA-713’，’美金刚'，’综合疗法’和’双重疗法’。该寄存器记录从主要的医疗数据库包括MEDLINE（奥维德SP），文摘（奥维德SP），PsycInfo（奥维德SP），CINAHL（的EBSCOhost）和紫丁香（BIREME）。它还会搜索主要试验和制药工业试验注册。 ALOIS涵盖了所有随机干预对照试验患有痴呆症的人，认知障碍并改善或阻止下降的人，认知功能健康的人。它建立于2008年，代表了自由开放获取的资源。我们发现11条涉及到我们的PICO问题的出版物[6-15,23]。

 

审判包容和数据提取

除了由Schneider等的研究[24]其中包括轻度认知功能障碍和轻度AD患者，我们只考虑试验，如果他们包括中度至重度的AD患者，估计至少有一个是我们的PICO问题中定义的成果和接着的一个随机双盲，平行组设计。七项研究符合这些标准[6,7,9,12,14,15,23]。为了避免重复，我们排除这些代表事后原MEM-MD-02试验的分析研究[7,14,15]，留下四项试验被纳入分析[6,9,12,23]。临床和人口统计学特征和正在调查的数据结果从主要报告中获得。所有的数据都是两个小组成员（EH和RS）独立获得，不一致的通过讨论解决。

 

研究偏差的风险评估

根据方法的描述都包含对研究进行评价，通过随机序列产生（选择偏倚），分配隐藏（选择偏差），致盲参与者和工作人员（性能偏差），致盲效果评估（检测偏差），不完全的结果数据（磨损偏差），选择性报告（报告偏倚）和其他在审查过程中可能已被侦破的偏见。

 

数据合成和分析

我们进行了荟萃分析来估计CHEI和美金刚治疗组与单药CHEI治疗之间的不同。各临床领域的数据（ADL，行为，认知功能，GCI），以及严重的不良事件，分别汇集。为了能够从一个不同的评分标准采集数据，标准化平均差（SMD）被选择作为影响因子。严重的不良事件通过计算风险不同。随机效应荟萃分析用逆方差加权方法是使用5.2的RevMan软件进行[25]，并取得了一个联合SMD/风险差异具有95％置信区间（CI）和若干措施异质性（例如I2指数）。对于每个临床域和严重不良事件， GRADE证据协议[20,26]创建使用GRADEpro软件[27]

方向和强度的测定推荐和一致的发现。

 

方向的确定和建议的好处基于平衡联合CHEI和美金刚治疗对单独CHEI治疗达到期望和非期望的效果，质量证据，价值观和喜好和成本。有关详细信息，我们指的是在神经管理指引下EFNS指导的编制 [20]。方向是建议“支持”或“反对”联合CHEI和美金刚治疗，和强烈推荐的只有两个层面：“强”或“弱”。建议者给出每个结果。在小组成员回答了问卷调查，不和人见面独立工作期间通过采用德尔菲法达成共识。以后每一轮，RS担任主持人，并提供一个匿名的小组成员的上一轮的意见汇总，鼓励参与者根据其他组成员的回答修改自己的答案。

 

结果

研究描述内容

表1显示了试验的特点把内含物的标准列入荟萃分析。四个试验中的三个试验包括了患者在中度至重度的疾病阶段MMSE 范围在5至14[6]，5-13 [12]和3-14 [23]。一个试验包括轻度至中度阶段MMSE的范围在10和22 [9]。这项研究[9] 433中只有302个参与者在AD的中度阶段MMSE在10和20分之间包括当前的荟萃分析[28]。多米诺研究[12]共纳入295例患者，但只有146继续用CHEI治疗。他们中的73例接受CHEI加安慰剂美金刚和另外73例接受 CHEI加上的活性美金刚。只有这两个亚组在我们的荟萃分析中使用。参与分析的总人数为1549。

 

AD，阿尔茨海默氏病; MMSE，简易精神状态检查; SAE，严重不良事件; AChEI，乙酰胆碱酯酶抑制剂; ADL，日常生活活动; ADCS-ADL，阿尔茨海默氏病合作研究—日常生活活动;B ADLS，日常生活能力量表的布里斯托尔的活动; NPI，神经精神库存; SIB，严重损伤组; MMSE，标准化MMSE; ADAS-COG，阿尔茨海默病评定量表--认知分量表。全球临床效果分数CIBIC-PLUS（临床医生的访谈为基础的变化加保姆的印象输入）是从基线的变化的量度，所以没有给出基线分数，因为它们是不适用的。分组的中度患者数据取自温布莱德等人的荟萃分析 [28]分组中不出现基线特征。

 

三项研究[6,9,12]相比的疗效和每天20毫克的美金刚与安慰剂在CHEI稳定的剂量患者中安全使用。一项研究[23]在加入的每日剂量为28毫克美金刚其这相当于一个剂量的延长释放形式为20毫克。所有纳入研究使用随机序列生成和分配隐藏;参与者和有关的研究人员是不知道的，对不全的结果数据和选择性报告也没有证据。因此，根据GRADE定义研究偏倚风险很低[20]。

 

Meta分析

集中预定义的临床结果根据不同的评估标准化手段而得到的荟萃分析的结果示于图1-4。联合治疗的显著整体效益超过单独使用CHEI治疗通过行为（SMD-0.19; 95％CI- 0.31; -0.07），认知功能（SMD -0.27，95％CI -0.37;-0.17）和GCI（SMD-0.20，95％CI -0.31; -0.09）可以看出。目前还没有整体组合和单药治疗的显著差异在ADL方面（SMD -0.08，95％CI-0.18;-0.02）。严重不良事件的频率在比较治疗组之间并无显著不同（图5）。可从图中可以看出所有结果的I2都低于30％显示出一致性数据。然而，数据的不准确暗示出GCI，ADL，认知功能严重不良事件，因为一些纳入研究的置信区间（图1,3和5）都是宽的。另外，ADL整体效果的置信区间和严重不良事件的影响包括正值和负值。每个结果的漏斗图表明没有发表偏倚，因为研究评估是对称传播的整体效果估计（数据未显示）。

 

图1在日常生活活动中联合胆碱酯酶抑制剂加美金刚的治疗对比胆碱酯酶抑制剂单独治疗的（ADCS-ADL和BADLS）的效果荟萃分析结果。 *分组的中度患者数据取自温布莱德等人的荟萃分析。 [28]。 AChEI，乙酰胆碱酯酶抑制剂; ADCS-ADL，阿尔茨海默氏病合作研究 - 日常生活活动能力; BADLS，日常生活能力量表的布里斯托尔的活动;标准，规范.

 

图2联合胆碱酯酶抑制剂加美金刚的治疗对比胆碱酯酶抑制剂单独治疗对行为和情绪作用效果的荟萃分析结果（NPI）。 *分组的中度患者数据取自温布莱德等人的荟萃分析[28]。 AChEI，乙酰胆碱酯酶抑制剂; NPI，神经精神库存;标准，规范。

 

图3联合胆碱酯酶抑制剂加美金刚的治疗对比胆碱酯酶抑制剂单独治疗对全球临床效果的荟萃分析结果（CIBIC-PLUS）。 *分组的中度患者数据取自温布莱德等人的荟萃分析[28]。 AChEI，乙酰胆碱酯酶抑制剂; CIBIC-PLUS，临床医生的采访变化加上照顾者输入的基础印象;标准，规范。

 

图4联合胆碱酯酶抑制剂加美金刚的治疗对比胆碱酯酶抑制剂单独治疗对认知功能效果的荟萃分析结果（ADAS-齿轮和SIB）。*分组的中度患者数据取自温布莱德等人的荟萃分析 [28]。 AChEI，乙酰胆碱酯酶抑制剂; ADAS-COG，阿尔茨海默病评定量表认知分量表; SIB，严重损害电池;标准，规范。

 

图5联合胆碱酯酶抑制剂加美金刚的治疗对比胆碱酯酶抑制剂单独治疗的严重不良反应的荟萃分析结果。 *分组的中度患者数据取自温布莱德等人的荟萃分析 [28]。 AChEI，乙酰胆碱酯酶抑制剂;标准，规范。

 

GRADE证据简介

图6提供了GRADE的剖面证据。根据该研究的设计和荟萃分析剖面证据的结果，把每个重要结果的底层文学由低到高分为四个层次。

 

1 Tariot2004年，2008年Porsteinsson和格罗斯伯格2013：24期，霍华德2012：30期

2荟萃分析置信区间包含正值和负值

3 Howard2012：宽置信区间

4在个别研究中的宽置信区间

图6 GRADE证据轮廓。质量，证据[20]质量。

每个成果的起点水平高，但对ADL和不良事件却降的很低，因为荟萃分析置信区间包含正、负值和置信间隔是宽的（图1和5）。对于认知功能和GCI降至中度必须是由于效果估计严重的不精确性具有宽的置信区间。行为没有了降级需要。

 

方向和推荐力度

在第二轮的寻找共识过程之后，小组成员达成共识。各小组成员仍然同意第一轮的结果，与CHEI单一疗法相比，所希望的CHEI和美金刚联合治疗效果超过在中重度AD患者身上的不良影响。但有一个例外存在着但也同意第一轮，总的赞成联合治疗的建议很弱。所有小组成员给ADL了一个弱推荐，但有两个例外的行为强烈推荐以及认知的一个弱推荐和GCI的三个例外弱推荐。在第二轮小组成员都同意推荐并赞成合并CHEI加美金刚治疗总结于表2中。

 

PICO，人口/病人干预/指示灯比较器/控制结果;AD，阿尔茨海默氏病。

 

讨论

此meta分析表明联合CHEI加美金刚的疗法对患者行为、认知功能和GCI的改善优于CHEI的单独应用，没有证据显示联合使用的严重不良反应发生率高于单药治疗。这些数据与以前的系统评价结果相符合[18]，但重要的是，目前的meta分析通过包含最近公布的DOMINO试验数据[12]及多国随机，双盲，安慰剂对照试验数据（合并CHEI和28毫克美金刚[23]治疗中重度AD）扩展了以前的工作[18]。这是首次报告利用GRADE系统提出CHEI联合美金刚治疗中重度AD的用药指南。指南的制定是基于来自12个国家的17位研究员所组成的老年痴呆研究小组的一致观点，并且它也是欧洲学术界的普遍认可的观点。所有研究成员都一致认为两药联合使用的疗效优于胆碱酯酶抑制剂的单独使用。虽然最终的整体建议较“弱”，这也是GRADE的评分规则[20]的体现，即证据越缺乏则最后的等级评分越低。在第一轮的研究共识中，相对于特定的临床研究成果，小组成员提出的用药建议有一些异质性。最大的意见分歧在于对认知和GCI的研究，只有10个小组中的三个给予强烈推荐。尽管所有的小组成员接受建议较弱这一事实，但因为GRADE质量等级评估标准较差，有人认为，在认知和GCI的研究方面，不是缺乏有力的证据，而是评估系统缺乏精确性。需要强调的是，meta分析的最主要目的是提高研究结果的精确度，目前对认知结果和GCI的meta分析结果是相当一致的，这表明质量指示符可能不是一个大的问题。尽管仍有争议，但所有小组成员最终同意按照一般的GRADE方法，在第二轮也是最后一轮的研究共识中对认知和GCI的影响给了“弱”推荐。小组成员普遍认为，对于使用CHEI加美金刚组合治疗中重度AD以改善行为症状的用药建议应评为“强”。众所周知，胆碱酯酶抑制剂能改善AD患者的行为症状 [29];然而，通过meta分析得知，目前几乎所有的试验都是采用在给予美金刚前，先长期稳定给予CHEI。尽管没有排除可能是CHEI与美金刚的相互作用改善了患者的行为活动，但是，对行为症状的影响发生在随机分配到CHEI联合美金刚的患者组，而不是发生在随机分配到CHEI联合安慰剂的患者组，这足以表明对行为的改善作用归功于美金刚的加入。虽然我们无法用meta分析特定的神经精神量表（NPI）结构域，但已有报道证明联合疗法尤其影响神经介导的正面行为，包括躁动，有攻击性，烦躁不安及饮食紊乱[14]。对于有行为症状的患者应推荐要考虑患者的医药支出，因此最后的建议等级是“弱”或“强”还要由GRADE决定，有行为症状的AD患者使用联合疗法可能要比没有行为症状的AD患者承担更高的医药支出。对于NPI（这是一个工具，以评估痴呆相关的行为症状，最大得分144[30]）来说，增长１个百分点，表示每年增加了美国$247-409的医疗费用 [31]。因此，联合疗法与单药疗法的NPI的3点差异就转化为实质性的支出增多。

 

联合CHEI与美金刚的疗法对行为、认知和GCI的影响机制尚不清楚。最可能的解释是个别症状的改善由CHEI和美金刚的相互作用实现。几个学者已提出该组合疗法甚至可能有转化疾病的作用[5];然而，一项脑磁共振成像研究没有证明随着时间的推移可通过联合CHEI和美金刚疗法减慢大脑的萎缩变化过程[13]。

 

总之，我们建议，联合使用CHEI和美金刚，而不是CHEI的单独使用对中度至重度AD患者有更大益处。尽管统计学意义尚有争论，但联合治疗的临床效果还是不错的。使用联合疗法治疗中重度AD患者的GCI、认知、行为、ADL四个方面的效果有差异，其中，改善患者行为症状的作用最大，对以上四个方面的总体治疗效果较差。

 

作者投稿

莱因霍尔德•施密特博士曾参与策划试验的选择和数据的分析，评估研究偏差的风险，在达成共识发现过程，并书面投稿。伊迪丝霍费尔做了数据的综合和分析，是共识发现过程的一部分。 Femkeħ Bouwman，卡塔琳娜血栓闭塞性脉管炎，夏洛特Cordonnier，扬LACZO，的Dorota Religa参与了文献研究，试验的选择和数据的提取并参加共识发现过程。托玛Fladby，丹妮拉的Galimberti，让乔治，迈克尔•THeneka，园艺的Jakub，何塞•É左Molinuevo，约翰•T奥布莱恩，菲利普Scheltens，乔纳森•M和肖特桑德罗SORBI参与的规划指导，是共识发现过程的和稿件写作一部分。所有作者回顾稿件之前提交。

 

致谢

没有致谢和资金。

利益冲突

莱因霍尔德•施密特获得酬金顾问从辉瑞和神经轴突。伊迪丝•霍费尔报告没有潜在的利益冲突。 FemkeħBouwman收到的补助资金来自通用电气。卡塔琳娜B€督促者收到付款讲座从梅尔茨制药和偿还参与观测研究从梅尔茨制药而礼来参与临床试验由基因泰克公司和施维雅。夏洛特Cordonnier是董事会成员，拜耳，托玛Fladby报告没有潜在的利益冲突，丹妮拉的Galimberti也报道没有潜在的冲突感兴趣。让乔治担任董事会成员葛兰素史克，辉瑞公司提供的咨询服务和收到的酬金从Lundbeck公司讲课。迈克尔Heneka报道报销咨询诺华和支付董事会会议出席从纽迪希亚讲座。的Jakub园艺报销了从义隆，Sotio，Alzheon董事会成员，轴突神经科学和默克和咨询辉瑞，Lundbeck公司，义隆，轴突神经科学，诺华，Alzheon，默克和Sotio;他收到付款讲座由诺华，Lundbeck公司，ZENTIVA和Elteca并持有股票，从Alzheon，波吕许谟尼亚。扬Laczo持有的股票从Polythymnia TS有限公司何塞•路易斯•Molinuevo收到由Lundbeck公司，MSD支付董事会成员，BMS，GE，诺华，免疫遗传学，以及讲座从Lundbeck公司，皮拉马尔，GE，礼来，诺华辉瑞公司。约翰•奥布莱恩收到酬金顾问来自GE，TauRx和Cytox;他收到从NIHR和Avid和支付研究经费从GE与礼来公司讲课。多罗塔Religa报告没有潜在的利益冲突。菲利普ScheltensGE医疗集团和默克收到补助，酬金顾问来自赛诺菲，TauRx，扬森，纽迪希亚和武田，并支付发展从GE和教育演示从罗氏旅行。乔纳森•肖特获得补助老年痴呆症的研究英国，英国阿尔茨海默氏症的资金社会，医学研究理事会，工程和物理科学研究理事会和伊莱礼来公司。他还获得了报销顾问对于礼来，支付演讲的BMJ组和特许亨利•斯图尔特会谈。桑德罗SORBI报道没有利益冲突。参考试验由基因泰克公司和施维雅。夏洛特Cordonnier接受。