多奈哌齐与利培酮联合治疗精神分裂症认知障碍的双盲安慰剂对照试验

来源：信息员       点击量：7466      时间：2016-06-24

多奈哌齐与利培酮联合治疗精神分裂症认知障碍的双盲安慰剂对照试验

背景：尽管非典型抗精神病药物对认知具有改善作用，但这些改善不能使大多数精神分裂症患者恢复到认知功能的正常水平。因此需要考虑其他疗法。精神分裂症患者的胆碱功能的微妙变化为胆碱酯酶抑制剂治疗精神分裂症患者的认知功能障碍的有效性测试提供了基本依据。

方法：选定36个精神分裂症患者样本，进行为期12周的多奈哌齐（5毫克和10毫克剂量）与利培酮联合治疗的双盲安慰剂对照试验。

结果：与安慰剂相比，无论是5毫克还是10毫克剂量的多奈哌齐都未能对认知产生任何程度上的显著改善。

结论：即使多奈哌齐引起受体激动剂活性增加，这些患者长期使用烟草所产生的烟碱受体脱敏可能导致他们的烟碱受体抵制这一疗效。一种替代治疗是变构增效配体，可在乙酰胆碱存在的条件下提高烟碱受体（敏化）的活性。2002年生物精神病学；51:349-357 ©2002年生物精神病学学会。

关键词：精神分裂症，乙酰胆碱，认知，多奈哌齐，临床试验

简介

一般而言，精神分裂症患者在认知的大多数领域都表现不佳（Saykin等人，1994）。因此，过去十年引进的一些新非典型抗精神病药物与典型的抗精神病药物相比，在治疗精神分裂症方面具有优越的效果，这是一项重要的进步。截至目前，24份发表的报告中有20个不同的研究表明，与典型抗精神病药物相比，氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑在认知功能上有更加显著的治疗效果（Harvey和Keefe, 2001）。虽然据统计有许多研究报告都表示有显著的效果，但统计学上的显著效果并不一定能转化成临床意义的效果。据Harvey和Keefe（2001）对非典型的加权平均论证（范围=.13-.39），非典型抗精神病药对认知功能的改善只有微薄的疗效。考虑到精神分裂症患者的神经心理障碍的严重程度，这些改善不能使大多数精神分裂症患者恢复到认知功能的正常水平。例如，根据Saykin等人（1994）观察到的严重损害，.39辅助存储器所计算的非典型抗精神病药物加权平均改善疗效（Harvey和Keefe, 2001）通常只能将次级记忆恢复到正常水平的一到两个标准差。因此，在非典型抗精神病药物治疗的同时，需考虑其他疗法来解决认知功能障碍持续产生的问题。

虽然多巴胺（DA）一直被认为是精神分裂症症状的发病机制（Davis等人，1991）中所涉及的主要的神经递质，一些研究指出其在精神分裂症中的胆碱能神经元发挥作用。虽然精神分裂症患者的大脑中不存在如老年痴呆症明显的胆碱能系统病理现象（如，麦纳尔底核中细胞密度降低）（El-Mallack等人，1991），但是尸检发现大脑胆碱乙酰转移酶的减少与患者生前认知障碍的严重程度之间存在一定关联（Haroutunian记者等人；Karson等人，1996）。因此，胆碱能系统功能的微小变化可能导致与精神分裂症有关的认知障碍。

精神分裂症患者有情景记忆缺失，认知能力取决于海马功能正常。此外，结构（Nelson等，1998）和功能成像可确定精神分裂症患者的海马体积和功能有显著减少。在受体水平，对学习和记忆等（Levey等人，1995; McAlonan等人，1995）海马功能很重要的毒蕈碱受体在精神分裂症患者的大脑中减少（Crook等人，2000）。因此，这些变化可能会导致与精神分裂症有关的记忆障碍。事实上，为动物样本和健康人类（Blozovski等人，1977；Aigner等人，1986； Drachman，1977）摄入毒蕈碱的拮抗剂莨菪碱或阿托品会引起与精神分裂症患者相似的记忆障碍。这种药物引起的损害会随着摄入乙酰胆碱酯酶抑制剂而被逆转（Nielsen等人，1989；Wanibuchi等人，1994； Rupniak等人，1997）。

在观察过程中毒蕈碱受体的作用也得到了证实。例如，在五种选择的系列反应测试中，观察到老鼠的动作障碍是由基底前脑病变引起的（Robbins等人，1989）。此外，无论是全身用药毒扁豆碱，还是将胆碱能胚胎干细胞移植到基底前脑损伤的老鼠大脑中，都可改善视觉注意力障碍（Muir等人，1992）。并且，在连续性操作测试中持续向猴子的脑室注射东莨菪碱会影像猴子的表现（Callahan等人，1993）。

烟碱性胆碱能受体功能的改变也可能导致精神分裂症的认知功能障碍。刺激烟碱性受体可以增加兴奋、提高注意力、并影响一部分认知功能。另外，刺激烟碱性受体可使精神分裂症患者感觉门控的不足（Adler等人，1993）及功能失调的眼球平滑跟随运动（Klein和Anderson，1991）短暂地恢复正常。感觉运动门控是一种海马现象，表现为精神分裂症症状，无法对相应的感官刺激做出反应，并因此可能极大地影响认知能力。

精神分裂症患者已被证明具有数量减少的烟碱性受体，特别是在海马中（Freedman等人，1995；Leonard等人，1996）。另外，药理研究表明，用高亲和力烟碱性受体抗剂进行治疗会阻碍习惯化的听觉诱发反应（Luntz-Leybman等人，1992）。此外，通过吸烟自行摄入的尼古丁已被证明可减少精神分裂症患者的这种障碍（Adler等人，1993）。

鉴于以上数据，可以合理推测增加毒蕈碱和烟碱受体的胆碱能活性，可以减轻与精神分裂症有关的一些认知功能障碍。由于抑制乙酰胆碱酯酶可增强天然乙酰胆碱受体激动剂（ACh）的突触水平，使用胆碱酯酶抑制剂的治疗可有效刺激烟碱和毒蕈碱受体的活性。与传统的塔克林等药物相比，新一代药物如多奈哌齐具有药理和药代动力学的优势，更方便摄入且减少副作用。多奈哌齐是一种乙酰胆碱酯酶的混合抑制剂，主要表现为非竞争性的，但同时也有一些竞争性来抑制这种酶（Nochi等人，1995）。多奈哌齐选择性地抑制乙酰胆碱酯酶而非丁酰胆碱酯酶，比起塔克林具有更有利的副作用（Sugimoto等人，1992）。其半衰期长达70小时，可每日摄入一次（Rogers等人，1998a）。鉴于此，针对精神分裂症认知功能障碍的治疗，多奈哌齐似乎成为乙酰胆碱酯酶抑制剂作为抗精神病辅助药物的最佳选择。多奈哌齐在治疗轻度至中度老年痴呆病（AD）（Rogers等人，1998b；1998c）患者的认知症状上已被证实有效，但至今为止还未被当作治疗精神分裂症认知障碍的药物进行研究。因此，我们旨在确定，在精神分裂症患者的非典型抗精神病药物利培酮中添加多奈哌齐，是否会比添加安慰剂更能改善患者的二次记忆力和注意力。

方法与材料

受试者

受试者来自纽约州纽约西奈山医院、纽约州布伦特伍德朝圣精神病中心、纽约州布朗克斯退伍军人医院及纽约州蒙特罗斯退伍军人医院等医院的住院部和门诊部患者。所有受试者通过结构化访谈综合评估症状和病史，均符合DSM-IV精神分裂症诊断标准（Andreasen等人，1992）。在高级临床医师为受试者进行普查诊断之后，安排一个结构化的诊断程序，其中包括病历复审。为符合试验条件，要求患者在研究开始前至少4周开始摄入稳定剂量的利培酮，作为初步抗精神病治疗。此外，受试者在至少4周的时间内需症状稳定，即在阳性及阴性症状量表（PANSS）的连续评定的变化不超过20%（Kay，1991）。参与试验的患者的认知功能障碍最少需低于加州言语学习测试（CVLT）（Delis等人，1987）的学习试验1-5正常水平两个以上标准差。之所以选择加州言语学习测试（CVLT）进行评断是因为其与精神分裂症患者所观测的次级记忆损伤的平均水平一致（Saykin等人，1994），且这种类型的辅助治疗只能用于具有明显的认知功能障碍的患者。有任何药物诊断或正在接受可能影响认知表现的药物治疗、亦或是在最近6个月内有滥用药物行为的患者不得接受试验。此外，以下精神类药物不允许在试验期间使用：抗胆碱能药物、镇静抗组胺药、抗抑郁药、情绪稳定剂、或第二代抗精神病药物。苯二氮卓类药物仅限于中效或短效制剂，在认知试验开始前的24小时内使用。在参加试验前，依据所有试验设施所属的当地机构审查委员会的程序，所有患者均签署知情同意书。

评估

阳性及阴性症状量表（PANSS）（Kay，1991）被用于每周评估精神症状的严重程度，锥体外系症状评定量表（ESRS）（Chouinard等人，1979）被用于评估锥体外系症状的严重程度。认知评估系统包括对注意力、工作记忆及执行能力的衡量：简单的空间工作记忆测试（McGurk等人提交），电脑程序化的连续反应测试（CPT）（Cornblatt等人，1989），连线测验A和B（TMT A和B）（Spreen和Straus，1998），及威斯康星卡片分类测验（WCST）（Grant和Berg，1948）。另外，串行语言学习及延迟回忆（雷伊听觉言语学习测试[RAVLT]）（Spreen和Strauss，1998）、选择性注意的数字广度分心测试（DSPT）（Green等人，1997）、以及语言能力（口语流畅）（Spreen和Strauss，1998）等方法也被加以应用。简单的空间工作记忆测试（SSWMT）是由加州大学洛杉矶分校（UCLA）诊断和精神病理学部门开发的（McGurk等人提交）。这项测试使用计算机化的延时反应模式对空间工作记忆进行测试。测试取决于每个延时正确识别目标的数目。连续反应测试（CPT）是一种常用的警惕性测试。在这个测试的对照组（CPT450），一旦连续两次出现相同的四位数目标刺激时，要求受试者按下电脑上的响应键。连线测试A和B是测试患者的眼动速度和定势转换能力。威斯康星卡片分类测验（WCST）（WCST-CV2，PAR软件公司）在本协议中使用一个计算机化的版本。WCST测试患者形成抽象概念、转换及保持原状的能力。雷伊听觉言语学习测试（RAVLT）测试患者的即时记忆广度、新知识、干扰敏感性和延迟记忆（Spreen和Strauss，1998）。该测试包含15个目标单词（表A），患者需在五个独立的学习实验中朗读出来，每个实验后面都有一个自由回忆测验，以及表A的20分钟延时回忆测验。相关措施包括由字词广度（实验1：反应）、实践相关的累计学习（贯穿五个学习实验）、延时回忆的保留（实验5：最小的延时回忆反应）等衡量的集中度指数。数字广度分心测试是一种常用的测试记忆广度和分心的方法。本测试有两个条件：分心和非分心。言语流畅性测试考察患者的口语表达能力和词汇系统的完整性。该测试包含了分类流畅性测试。

试验设计

基础值设定后，受试者开始为期12周的双盲平行组设计治疗阶段。受试者被随机分在同等数量的两组，在为期4周的时间内，接受利培酮治疗的同时，每组每日分别摄入5毫克多奈哌齐或安慰剂。在此之后，重复认知评估系统测试。然后，摄入多奈哌齐的小组的一半受试者的每日摄入剂量增加为10毫克，另一半受试者保持每日摄入5毫克剂量不变。在接下来的8周持续使用这种治疗方案，直到总治疗周期达到12周时，重复进行认知评估系统测试。这样，受试者中有50%接受了12周的安慰剂治疗，25%接受了12周的每日5毫克的多奈哌齐治疗，另外25%的受试者在试验的最后8周接受每日10毫克的多奈哌齐治疗。

分析

小组之间的基础值比较采用连续变量和分类变量的卡方进行t检验。多奈哌齐与安慰剂的疗效比较是在充分评估人群和意向性治疗（ITT）的基础上进行测试的。充分评估人群是指完成12周双盲治疗且无明显违反测试规定的患者。意向性治疗包括完成了基础值评定、接受了至少一剂试验药物治疗、并提供了至少一次测定值的所有受试者。疗效比较采用方差分析法（ANOVA），考察治疗方案（安慰剂、5毫克多奈哌齐、10毫克多奈哌齐）和治疗周期（基础值、4周、12周）对认知能力的交互影响。主要结果的衡量标准包括总共学到的单词数量、雷伊听觉言语学习测试（RAVLT）中的20分钟延时回忆、以及连续反应测试（CPT）的信号检测指标（d-prime）。这些测验的α被设置为0.05的水平。

结果

36名受试者接受研究并被随机分配到两组进行药物试验（18名接受安慰剂治疗，18名接受多奈哌齐治疗）。随机挑选10名受试者接受为期12周、每日5毫克的多奈哌齐治疗，另外8名受试者在试验的最后8周将多奈哌齐的摄入量增加为每日10毫克。34名受试者完成了整个试验。多奈哌齐10毫克组中有2名受试者在剂量增加后不久变得日益激动且无法配合本试验程序，于是提早终止了试验，但该两名受试者均能完成中期（4周）认知评估。在接下来的随机试验中没有发生其他重大不利事项。

人数、基本症状及认知数据如表1所示。安慰剂组与多奈哌齐组的受试者的平均年龄分别为48.8±11.1、50.3±10.1；平均病史年限分别为25.9±13.9、26.9±9.6；利培酮的每日平均摄入量分别为6.4毫克、5.9毫克。多奈哌齐组在人数、临床或认知变量的基础值上并无明显不同。最后，需要特别注意在试验开始前，两组受试者在加州言语学习测试（CVLT）的整体学习实验中低于正常水平3.5个标准差，表明本次试验样本有很严重的认知障碍。

由于ITT分析和充分评估人群分析基本上是相同的，这些结果的进一步探讨将基于较为保守的ITT分析。观察RAVLT测试中学习的总单词量变化并进行比较，不难发现与安慰剂组相比，无论是多奈哌齐5毫克组还是10毫克组（7.4±12 vs. 5.2±7.7 vs. 6.5±8.8，F=.37，df=102，p=.69）从试验一开始到12周治疗结束所观察的数据显示并无显著改善（图1）。此外，在RAVLT延时回忆测试中，多奈哌齐5毫克组和10毫克组与安慰剂组相比（1.3±2.3 vs. 1.5±2.6 vs. 1.6±4.4，F=.46，df=31，p=.5），也无明显重大改善（图2）；同样，在CPT信号检测指标测试中（.13±.64 vs. .42±.57 vs. .03±.46，F=.57，df=22，p=.46）也无显著改善（图3）。由于这个实验有可能无法测定到比较小的效应，因此为每个疗法都估算了效应值，见表2。在RAVLT的单词学习总量和延时回忆测试上，多奈哌齐治疗和安慰剂治疗有着相似的效应值（表2）。若要检测安慰剂疗法和10毫克多奈哌齐疗法在全面学习和延时回忆测试上的显著差异，在α＜.05，幂值为.80时，需要分别设定样本量为1509和12504；然而，安慰剂疗法和10毫克多奈哌齐疗法在CPT信号检测变化中的显著差异可以在每组14个样本量的情况下被检测出来。

鉴于一些文献资料有证据表明类胆碱药物可能对精神分裂症症状（Edelstein等人，1981）和锥体外系症状（Caroff等人，2001）有治疗效果，有研究对多奈哌齐在这些症状领域的治疗效果也进行了探索和分析。多奈哌齐5毫克和10毫克治疗与安慰剂治疗相比，在PANSS阳性症状（F=1.74，df=101，p=.18）和阴性症状（F=.38，df=100，p=.68）的转换中，并没有显著差异。另外，多奈哌齐治疗和安慰剂治疗在帕金森症（F=.51，df=101，p=.6）与严重运动障碍（F=.01，df=101，p=.99）转换的ESRS评定中也没有显著差异。在其他测试结果中也未见任何显著差异（见表2总结）。

讨论

本次试验的数据不支持多奈哌齐可辅助利培酮治疗精神分裂症认知功能障碍这一主要假设。事实上，多奈哌齐在串行语言学习、延迟回忆、警惕性等测试中表现出的疗效变化与安慰剂疗效并无显著不同。然而，增加多奈哌齐剂量似乎能提高警惕性的疗效（CPT测量）（表2）。效能的计算为以后进行更大样本量的10毫克剂量多奈哌齐医疗试验提供了一些论据；但是这只是一个特定的认知疗法试验，其所取得的可能疗效对总的实际结论的借鉴意义是值得商榷的。

尽管有两名患者在多奈哌齐摄入量增加为每日10毫克后不久就因变得激动且难以配合试验程序而终止了试验，但鉴于接受这种疗法的整组受试者在PANSS评估时并无显著的变化，因此不清楚这是否是一个重要信号。在以往的研究中没有精神分裂症患者摄入10毫克剂量的多奈哌齐，相比之下，有报告显示老年痴呆症患者摄入10毫克多奈哌齐后，其行为失调会得到短暂的改善（Weiner等人，2000）。最终证明，多奈哌齐和安慰剂对照治疗组在任何其他认知症状或运动障碍的测试中并未产生显著差异。

相比之下，多奈哌齐在单个精神分裂症患者的功能磁共振成像上，表现有提高认知能力、增强前额叶皮质和基底神经节活性的疗效（Risch等人，2001）；然而，Risch等人的报告（2001）是基于单个案例的研究，而本文进行的研究是基于更大样本量的评价。此外，Risch等人的研究（2001）所选用的受试者的基准值处于认知障碍领域广泛认可的平均水平，与本研究所选用的受试者的认知障碍的严重程度不同。尽管在积极治疗期间一些认知领域有所改善，但在安慰剂治疗阶段这些领域的改善大多也在持续。因此，在认知测试中达到的改善很可能是一种实践效果而非药物效果。

我们的研究所得出的负面结论可能与我们所选用的受试者的基准值特征和/或我们选择的胆碱能增强的疗法有关。这些患者的认知障碍的基准值水平非常低，他们在CVLT测试中的基准值平均低于与年龄和教育匹配的正常标准几乎3.5个标准差。事实上，这种程度的损害水平比以往研究中所记录的关于精神分裂症患者的记忆缺失的平均损害水平（Aleman等人，1999）要严重得多。或许，在这些患者身上所观测到的严重障碍的神经性变化使他们对胆碱酯酶抑制剂治疗反应迟钝，因此提高了患有轻微障碍的精神分裂症患者可能会对此有所反应的可能性；然而，观察在静脉注射毒扁豆碱后的精神分裂症患者，其在串行语言学习上并没有改进，在空间工作记忆测试中也无显著变化（Kirrane等人，2001）。分裂型人格障碍是一种精神分裂症谱系障碍，在生物学和神经心理障碍方面与精神分裂症相似（尽管比本次试验受试者的严重程度轻了许多）（Siever等人，1993）。鉴于此，Kirrane等人的试验结果（2001）支持了本研究的结论，认为胆碱酯酶抑制剂对治疗精神分裂症认知障碍是无效的。

测试胆碱酯酶抑制剂是否可作为潜在的精神分裂症患者的认知增强剂这一决定，是基于胆碱能活性降低导致精神分裂症认知功能损害的假设；然而，本研究的结果迫使我们重新修正这一假设。胆碱酯酶抑制剂治疗会产生烟碱和毒蕈碱性乙酰胆碱受体活性的非特异性增加，这种受体活性的非特异性增加或许并不会明确导致由胆碱能改变引起的精神分裂症认知障碍。老年痴呆症被确认是一种皮质胆碱能不足的疾病，事实上，胆碱酯酶抑制剂在治疗老年痴呆症上已被证明有疗效；然而，精神分裂症患者的皮质胆碱能活性与老年痴呆症患者相比并无显著降低（Haroutunian等人，1994）。

尽管对动物和人类的研究已经表明，直接对毒蕈碱受体进行激活可减少精神病症状（Bynmaster等人，1999；Bodick等人，1997），但没有证据表明它能改善精神分裂症患者的认知障碍。相反，有证据表明烟碱受体对精神分裂症的认知功能障碍可能有直接疗效。烟碱受体激动剂已被证明可提高精神分裂症患者的工作记忆和注意力（Levin和Rezvani，2000；Levin等人，1996）。更确切地说，精神分裂症患者的海马α7烟碱受体亚型数量减少（Freedman等人，1995；Adler等人，1998），并且有大量数据表明在α7烟碱受体领域存在基因连锁（Freedman等人，1997；Riley等人，2000）。此外，精神分裂症患者自行摄入的尼古丁能够逆转感觉门控和眼动追踪损害，这种损害导致α7烟碱受体数量减少（Adler等人，1993；Freedman等人，1997；Olney等人，1998）。

长期使用烟草会使烟碱受体累积为深度脱敏状态（Fenster等人，1999；Benwell等人，1995；Reitsletter等人，1999）。此外，一般健康的吸烟者会出现海马、皮层及尾状的烟碱受体上调，而吸烟的精神分裂症患者对此却表现出迟钝的反应（Breese等人，2000）。慢性脱敏可能会打乱对烟碱受体功能很重要的调节机制并引起受体的不当循环。脱敏的烟碱受体通道闭合，并对受体激活剂没有反应。α7受体表现出非常快速的脱敏，这与当前关于α7烟碱受体介导海马神经元的主要烟碱流的讨论有关（Frazier等人，1998；Zarei等人，1999），并且涉及到精神分裂症的注意力及认知损害（例如，感觉门控损害）。由于本研究有78%的受试者是吸烟者，而且我们并未控制吸烟，因此很难了解吸烟和多奈哌齐治疗之间的相互作用；然而，由于绝大多数精神分裂症患者都是烟民（Hughes等人，1986），因此即使了解这一点也并不实用。

鉴于精神分裂症患者的烟碱受体脱敏，可能对胆碱酯酶抑制剂引发的乙酰胆碱活性增加反应迟钝，应考虑使用诸如多奈哌齐这样的纯胆碱酯酶抑制剂的替代品。即使直接使用烟碱受体激动剂可能会导致脱敏，而非导致烟碱受体活性增加（Maelicke等人，1996）；然而，烟碱型胆碱能治疗对变构增效配体类化合物（APLs）依旧可能是可行的（Maelicke等人，2001）。变构增效配体与烟碱受体在结合位点相互作用，与乙酰胆碱和烟碱受体激动剂的结合位点相分离，在乙酰胆碱存在的情况下特别用作提高烟碱受体的活性（敏化）（Maelicke等人，2001）。变构增效配体（APLs）的两个例子是毒扁豆碱和加兰他敏（Schrattenholz等人，1996；Maelicke等人，1995），都用作胆碱酯酶抑制剂和烟碱样受体调节剂。这种调制除了提高突触乙酰胆碱外，还使乙酰胆碱产生了更好的效果。此外，加兰他敏等变构增效配体似乎能够产生比α7β2烟碱受体亚型更大的α7变构敏化，这可能尤其利于精神分裂症认知障碍的治疗。

由于α7烟碱受体不仅处于胆碱能末端，还处于非胆碱能神经元末端（Alkondon等人，1996），α7烟碱受体增强了乙酰胆碱的释放，同时也增强了谷氨酸，5 - 羟色胺和其他神经递质的释放（Alkondon等人，1996）。因此，变构增效配体的烟碱调制功能可以促使整个大脑释放这些神经递质。变构增效配体可恢复这些神经递质不足、并通过调制乙酰胆碱和其他神经递质促使认知功能改善的这种可能性令人振奋，值得进一步研究；但是，在精神分裂症中使用变构增效配体的灵感，可能会由于先前使用毒扁豆碱变构增效配体的不利经验而受到打击，因为其并没有改善精神分裂症症状（Davis等人，1978；Modestin等人，1973）。此外，如果要治疗精神分裂症认知障碍，最好的方法是直接针对尸检中发现的神经递质缺陷进行治疗（例如：多巴胺，NE，5 - 羟色胺）（Powchik等人，1998；Bridge等人，1985）。