利培酮和多奈哌齐联合用药的药代动力学及安全性评估
来源：信息员 点击量：7014 时间：2016-06-12
利培酮和多奈哌齐联合用药的药代动力学及安全性评估
老年痴呆症有时需要使用多种药物联合治疗，这是因为其痴呆症状经常伴随着行为症状。利培酮和多奈哌齐都是通过细胞色素P450 2D6和3A4代谢的，这增加了联合治疗产生药物相互作用的可能性。本研究的目的是确定多奈哌齐和利培酮联合用药是否会发生显著的药物相互作用。在一个开放的、三路交叉研究试验中，24名健康男性被随机指定接受每日两次0.5毫克利培酮、每日一次5毫克多奈哌齐或两种药物联合使用等三种用药方案，每种方案持续用药14天后跟随一个21天的洗脱期。利培酮的活性成分【即利培酮加9 -羟基-利培酮】（比率=110.2%；90%CI=103.7-117.2）和多奈哌齐（比率=97.1%；90%CI=90.0-103.6）的AUC及其相关的90%的置信区间（CIs）的治疗比率在80%到125%的生物等效性范围内。利培酮的活性成分（比率=114.6%；90%CI=107.0-122.8）和多奈哌齐（比率=96.1%；90%CI=90.0-102.6）的Cmax及其相关的90%的置信区间（CIs）的治疗比率也在生物等效性范围内。因此，无论是单独用药还是联合用药，利培酮活性成分和多奈哌齐的使用并未发生显著的药代动力学差异。很少发生不良反应（主要是头痛、精神紧张、嗜睡），所有治疗组的情况都差不多。结果表明，在稳定状态下，每日摄入1毫克利培酮和每日摄入5毫克多奈哌齐，并不会发生显著的临床意义的药物相互作用，因此，两种药物联合使用时可参考本研究的给药方案，无需调整用药剂量。比起本研究中年轻健康的受试者，年龄较大的老年痴呆患者可能对利培酮和多奈哌齐的代谢更慢，导致对临床药物相互作用更加敏感，因此有必要对潜在的药物相互作用进行进一步调查研究。
《药理学与治疗学》，2003;43:180-186©美国大学的临床药理学
痴呆症患者通常不会只出现痴呆症状。认知功能的逐步降低被认为是痴呆症的核心特征。然而，诸如激动、侵略性、偏执妄想、幻觉、睡眠紊乱、大喊、尖叫等行为症状和精神症状越来越被认为会对所有程度的老年痴呆症患者及看护人员产生极大的影响。因此，对老年痴呆症患者的治疗可能需要抗胆碱酯酶药物和抗精神病药物的联合用药，以减缓认知功能的持续降低，治疗患者的行为症状。
多奈哌齐【（±）-2，3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-（苯甲基）-4-哌啶基]甲基]-1 H-茚-1-盐酸盐】作为一种可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，已被用来改善老年痴呆症（AD）患者的认知表现。多奈哌齐被认为是通过增加大脑中的乙酰胆碱浓度发挥疗效。这种药物是通过细胞色素P450 2D6（CPY2D6）和3A4(CYP3A4)异酵素进行代谢的。以往的研究发现，多奈哌齐和茶碱、华法林、西咪替丁、地高辛之间没有任何显著的药物相互作用。一项研究报告指出酮康唑和多奈哌齐联合治疗会导致多奈哌齐血药浓度在统计上的显着增加。
美国食品和药品管理局批准利培酮作为治疗精神分裂临床表现的药物。其抗精神病药物活性是通过拮抗5-HT2和多巴胺D2受体介导的。利培酮由肝脏中的CYP2D6代谢为一个主要活性代谢物——9-羟基-利培酮，其与利培酮有着大致相等的药理活性。因此，利培酮的整个活性成分（利培酮加9-羟基-利培酮）被认为是临床上最相关的。以往的研究报告指出利培酮和阿米替林与文拉法辛没有任何临床上显著的药物相互作用。但是，一项研究表明利培酮会增加氯氮平血药浓度。
利培酮在试点研究、回顾性研究、以及双盲安慰剂对照的随机临床试验中均被发现可以减少痴呆症患者的精神症状和行为症状。一般而言，抗精神病药物广泛用于治疗患者的行为症状和精神症状。常规的抗精神病药物通常不适合用于治疗年长的痴呆症患者，因为他们对诸如椎体外系症状、抗胆碱作用、低血压、过度镇静及迟发性运动障碍等不良作用非常敏感。因此，患有老年痴呆症和行为症状的患者有时采用利培酮和多奈哌齐联合治疗。由于两种药物均通过CYP2D6和CYP3A4代谢，存在潜在的药物相互作用。本研究选用正常健康男性志愿者作为受试者，在稳态药代动力学情况下，通过比较两种药物单独使用和联合使用的效果，评估是否会出现临床上的药物相互作用。本研究的第二个目的是监察在稳定状态下利培酮和多奈哌齐联合用药的安全性，以评估是否会发生药效相互作用。利培酮已被证明是一种有效的抗精神病药物，可以改善精神分裂症患者的阳性和阴性症状，锥体外系副作用发生率低，且无抗胆碱作用。一些临床试验表明，利培酮在治疗老年痴呆症患者的行为和精神症状方面具有疗效且耐受性良好，每日最佳剂量为1毫克±0.5毫克。多奈哌齐的每日治疗剂量分别为5毫克和10毫克。10毫克的高剂量用药相比5毫克来说，并无显著的统计上更好的临床疗效。因此，本研究采用每天1毫克利培酮和5毫克多奈哌齐的给药方案。
方法
试验设计
这是一个单中心临床试验，使用开放、随机、三路交叉的试验设计。本试验通过了研究中心的机构审查委员会的审核批准。这项研究包含三个治疗周期，每个周期14天，每个周期受试者接受利培酮（每次0.5毫克，一天两次）、多奈哌齐（每天5毫克，一天一次）、或两种药物联合治疗。每位受试者接受治疗的顺序是随机分配的，每个治疗周期之后有一个21天的洗脱期，以确保不会因先前的治疗带来药物残留效应，因此整个研究周期为86天。
试验药物的给药时间为：每日两次用药时间约在上午8点及下午8点，每日一次用药时间约在上午8点。要求受试者在用药后至少4小时内45度角卧床休息。
受试者
志愿者必须满足以下条件：（1）18到45岁的男性；（2）不吸烟；（3）大都会人寿保险公司1983年的身高体重表中所描述的理想体重的上下15%以内；（4）身体健康；（5）签署知情同意书。排除条件如下：（1）对利培酮或多奈哌齐药物活性或赋形剂成分过敏的；（2）有可能干扰研究结果解释的重大病史的；（3）最近5年有药物或酒精滥用经历的或者药物尿检阳性的；（4）在试验开始前14天内或者在试验期间使用任何合并药物的；（5）试验开始前30天内有严重失血、捐献血液或血浆的（500毫升）。
药代动力学
利培酮的血药浓度及其活性成分（利培酮加9-羟基-利培酮）是由两个经过验证的检出限为0.1毫微克/毫升的放射免疫法（RIA）检测的（未发表资料）。放射免疫法1是用来测定未变化的利培酮的血药浓度，放射免疫法2是用来测定利培酮活性成分的血药浓度。9-羟基-利培酮的血药浓度是由利培酮活性成分的总血药浓度减去利培酮的血药浓度得来的。多奈哌齐的血药浓度是由经过验证的色谱检定法检测的。在三种给药方案的治疗周期内，在第1天、第7天、第11天、第12天和第13天用药前抽取血液样本。在利培酮单独治疗的第14天，在凌点、凌点半、1点、2点、3点、4点、8点和12点钟抽取血液样本。在联合用药治疗的第14天，在凌点、凌点半、1点、2点、3点、4点、8点、12点、16点和24点钟抽取血液样本。以下药代动力学参数的选取分别基于利培酮、9-羟基-利培酮、利培酮活性成分及多奈哌齐的血浆浓度：（1）AUC0-τ,用梯形求和方法计算0到τ范围内的血浆-时间浓度曲线（τ=给药间隔时间：多奈哌齐为24小时，利培酮、9-羟基-利培酮及利培酮活性成分均为12小时）；（2）Cmax，血浆浓度峰值；（3）Cmin,早晨给药前抽取的血浆浓度。
安全性评估
记录下观察到的和自发报告的不良事件。在每个给药方案治疗期间的第7天和第14天约11点钟检查十二导极心电图（ECG），并在整个研究的第0天和最后一天进行筛查。每次给药后4小时内使用遥感探测持续监测心脏活动。在整个研究的第0天和最后一天也需要进行临床实验室的各项检查（血检、生物化学监测和尿检）。
数据分析
使用描述统计法总结出受试者的特性、体检结果、实验数据及生命体征数据。使用配对t检验计算试验开始以来受试者生命体征和心电图参数的变化，验证与基础值无差异的这一假设。使用身体系统和严重程度表格记录不良事件的发生。
所有统计检验使用SAS6.08版进行分析，显著性水平为0.05（双面）。相对生物药效率的计算是用来评估是否发生了药物的相互作用。使用以下的药代动力学参数进行估计：AUC0-τ、Cmax、Cmin。使用平均生物等效性分析方法对这些参数进行统计分析，其中参数在分析之前进行对数转换，所有统计结果转换为原始数值。相对生物药效率是用来描述联合给药疗法与单药疗法的参数平均值的比率。建立90%的置信区间。如果90%置信区间的对数转换数据介乎80%到125%之间，就表示没有发现该药代动力学参数相关的临床上的药物相互作用。
结果
受试者特性
本研究共选用24名受试者，平均年龄为39.8岁（年龄范围：25岁-45岁）。志愿者中有13名黑人，11名白人。受试者的平均体重为76.6公斤（体重范围：59.0公斤-100.7公斤），平均身高为178.3厘米（身高范围：167.6厘米-190.5厘米）。不同治疗顺序的受试者之间没有显著的背景特性差异。
药代动力学
图1和图2所示分别是利培酮活性成分和多奈哌齐的平均血药浓度与时间的函数关系。在单药治疗周期，利培酮活性成分的平均血药浓度为6.3±2.7纳克/毫升（第7天）、6.5±2.9纳克/毫升（第11天）、 6.4±2.9纳克/毫升（第12天）、6.5±2.6纳克/毫升（第13天）；在联合用药治疗周期，利培酮活性成分的平均血药浓度为6.2±2.5纳克/毫升（第7天）、6.7±3.2纳克/毫升（第11天）、6.2±2.2纳克/毫升（第12天）、6.8±2.5纳克/毫升（第13天）；上述数据表明活性成分在第7天达到稳定状态。在单药治疗周期，多奈哌齐的平均血药浓度为12.0±2.6（第7天）、14.5±3.3（第11天）、14.8±3.5（第12天）、14.9±3.1（第13天）；在联合用药治疗周期，多奈哌齐的平均血药浓度为12.0±3.1（第7天）、13.9±4.3（第11天）、14.1±3.7（第12天）、14.6±3.9（第13天）；以上平均数据表明多奈哌齐在第11天达到稳定状态。利培酮活性成分的血药浓度在单药治疗和联合用药治疗周期分别于2.4时和1.9时达到峰值。而多奈哌齐的血药浓度在单药治疗和联合用药治疗周期分别于3.7时和4.1时达到峰值。药代动力学参数的最小二乘均值和相对生物药效率见表1。利培酮在AUC0-τ、Cmax、Cmin的治疗比率（联合治疗/单药治疗）和相关的90%的置信区间分别为114.7%（90% CI = 102.9-127.8）、120.5%（90%CI = 106.6-136.4）、104.8%（90%CI =91.0-120.7）。AUC0-τ和Cmax的90%置信区间上限超出了生物药效率的上限值125%。这种置信区间上移的情况，加上利培酮单药治疗和联合治疗的治疗比率，表明与多奈哌齐的联合用药有可能会略微减少药物代谢（利培酮-9-羟基-利培酮除外）并/或略微增加利培酮的吸收。然而，利培酮活性成分的治疗比率和相关的90%置信区间（AUC：110.2%和103.7-117.2；Cmax：114.6%和107.0-122.8）在80%到125%范围内，表明利培酮药物代谢及吸收上的变化并没有显著影响利培酮活性成分的相关生物药效率，而利培酮活性成分是利培酮药物与临床治疗最相关的成分。多奈哌齐的治疗比率和相关的90%置信区间的所有参数都在90%到107%之间，均在80%-125%范围内。因此，多奈哌齐单药治疗和联合治疗之间没有显著的药代动力学参数区别。上述结果表明，本试验研究的每日1毫克利培酮和每日5毫克多奈哌齐的联合给药方案未出现临床意义的药物相互作用。
安全性
试验期间没有受试者中断试验，无死亡事件和严重不良事件，在实验室检查和心电图检查中也无临床上的显著变化。有20名受试者（83%）发生过至少一次不良事件，但没有一例被认为是危急的或严重的。在报告的所有13种不同的不良事件中，最常见的是头痛、紧张和嗜睡（表2）。这些不良事件中的大部分都被认为可能与研究药物有关，也可能无关。报告的不良事件中，有16例在利培酮、15例在多奈哌齐、6例在联合用药治疗期间发生的。因此，利培酮和多奈哌齐联合用药治疗并没有增加不良事件。
讨论
在这项随机的、开放的、有24名健康男性参与的三路交叉研究中，无论是利培酮活性成分或多奈哌齐单药治疗或者联合治疗，都未发现药代动力学上的显著差异。同样的，利培酮和多奈哌齐无论是单药治疗还是联合用药，在心电图测试、实验室检查及不良事件报告的评估下，都有非常好的耐受性和安全性。这些数据表明，利培酮和多奈哌齐之间没有发生临床意义上的相互作用。参加本研究的受试者都比较年轻，或许不能代表可能需要接受多奈哌齐和利培酮联合用药治疗的年长人群。比起本试验的年轻健康志愿者，年长的患者可能对利培酮和多奈哌齐的代谢更慢，因此更容易受到药物相关的不良事件影响。
抗精神病药物和具有相似代谢性的药物联合治疗引出了药物相互作用的可能性。例如，临床上重要的药物反应引起的药代动力学相互作用，可能伴随着代谢途径为细胞色素P450的强效诱导剂或抑制剂类药物。同样，蛋白结合置换也可能导致药物相互作用。这些考虑对治疗衰弱的老年患者来说至关重要。因此，非典型抗精神病药物与同样代谢途径的其他药物联合使用时需谨慎。上述结果表明，本研究关于利培酮和多奈哌齐的给药方案在健康男性受试者身上未发生临床上重要的药代动力学药物相互作用。
当药物联合使用时，存在相加的或协同的不良事件发生的可能性。试验结果表明，受试者接受利培酮、多奈哌齐单药治疗或联合治疗所发生的不良事件并无差异。本研究支持低剂量（每天1.0毫克±0.5毫克）的利培酮可能在治疗痴呆症的行为症状方面特别有效这一建议，因其抗胆碱能的不利影响可以忽略不计。
只有很少的案例研究报道了联合使用利培酮和多奈哌齐治疗痴呆症的行为症状。一个研究报道，利培酮（0.25毫克）和多奈哌齐（5毫克）被成功地用于治疗路易体痴呆患者。另有研究报道，一位79岁高龄的老年痴呆症女患者接受利培酮（每天1.5-2毫克）和多奈哌齐（每天10毫克）联合治疗后出现了严重的锥体外系副作用。停止使用利培酮并减少多奈哌齐剂量至5毫克后，锥体外系症状在2个月内得到完全缓解。该研究论文的作者指出，对其他老年痴呆症患者进行利培酮和多奈哌齐联合用药治疗时未发生严重的锥体外系副作用，于是得出结论：临床医师开出多巴胺阻断药物和胆碱酯酶抑制剂的处方时，应警惕可能出现的药物相互作用。尽管如此，本研究结论指出，每日1毫克利培酮和5毫克多奈哌齐联合用药引起相加的或协同的不良事件的可能性很低。
上述结果指出，根据年轻健康的受试者的试验数据，每日1毫克利培酮和5毫克多奈哌齐可以安全地联合用于治疗精神病或行为障碍。因此，建议两种药物联合使用时可参考本研究的给药方案，无需调整用药剂量。尽管如此，临床医生开出利培酮和多奈哌齐的处方时，应警惕可能出现的药物相互作用，尤其当患者是老龄人口或使用更高剂量水平时。有必要对利培酮和多奈哌齐联合用于治疗老龄患者的痴呆症或相关的精神或行为症状的药代动力学和安全性相互作用进行进一步调查研究。
